Črevná flóra: získajte viac energie z menšieho množstva jedla

2024 Autor: Seth Attwood | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-16 16:15

Vyšetrenie ženy so sťažnosťami na pretrvávajúcu hnačku a akútne bolesti brucha odhalilo akútny zápal hrubého čreva spôsobený klostrídiami. Vzhľadom na odolnosť baktérií voči antibiotikám bola pacientovi ponúknutá experimentálna, ale účinná metóda terapie - transplantácia darcovskej mikroflóry (črevnej mikroflóry).

Po zavedení 600 ml suspenzie výkalov darcu do čriev pacienta už neboli pozorované recidívy ochorenia - mikrobiota darcu úspešne vytlačila patogén a obsadila jeho niky. O rok neskôr sa však žena sťažovala lekárovi na rýchly nárast hmotnosti, pričom celý život pred transplantáciou mala normálnu a stabilnú telesnú hmotnosť. Od okamihu zákroku bol prírastok 15 kg a celková telesná hmotnosť dosiahla 77 kg pri výške 155 cm, napriek kondícii a diéte hmotnosť pacienta čoskoro presiahla 80 kg. Lekár poznamenal, že celkovo zdravý darca má tiež nadváhu a pripustil možnosť „kontaminácie“obezity prostredníctvom mikrobioty. Na prvý pohľad takýto odvážny predpoklad má solídny dôkazový základ. V tomto článku budem hovoriť o vplyve mikrobioty na trávenie a prečo sa znižuje jej druhová diverzita a uniformita zvyšuje riziko obezity.

glagoly.

Úvod

Pravdepodobnosť dedičnosti obezity dosahuje 80 %, ale individuálne rozdiely v jadrovom genóme tvoria menej ako 2 % variability telesnej hmotnosti v populácii. Jadrový genóm sa navyše prenáša na dieťa takmer rovnako od každého rodiča, deti však dedia obezitu s výrazne vyššou frekvenciou od svojich matiek. Tento jav sa často vysvetľuje vplyvom na metabolizmus mitochondrií, ktoré majú vlastnú DNA a chýbajú v hlavičke spermie, preto mitochondriálny genóm zdedí embryo iba z materského vajíčka. Výsledky štúdie mitochondriálneho genómu však vysvetľujú ešte menej prípadov dedičnosti obezity. Ak je teda dedičnosť tohto ochorenia len čiastočne sprostredkovaná jadrovým a mitochondriálnym genómom, potom sa možno obezita prenáša na deti najmä prostredníctvom tretieho ľudského genómu – mikrobiómu (súbor génov mikrobioty), ktorý sa tiež dedí z matka?

Dedičnosť a variabilita mikrobiómov

Vnútromaternicový vývoj je sprevádzaný absolútnou sterilitou plodu, ktorý po prvýkrát dostáva mikrobiotu, prekonávajúcu pôrodné cesty pri prirodzenom pôrode. Prirodzene narodené deti majú preto rôznorodejšiu mikroflóru ako deti extrahované cisárskym rezom. Štúdie tiež ukázali, že deti narodené cisárskym rezom majú väčšie riziko obezity. Napriek tomu sa zloženie mikrobioty u týchto detí pod podmienkou dojčenia postupne normalizuje, čím je zabezpečená dominancia bifidobaktérií a laktobacilov, ktoré potláčajú populácie oportúnnych bakterioidov a klostrídií. Prirodzený pôrod a dojčenie tvoria chrbticu mikrobioty, ktorá zvyčajne trvá celý život. Ďalšie obohatenie mikrobioty o ďalšie druhy baktérií závisí od životného štýlu.

Takže napríklad návšteva materskej školy je významným a nezávislým faktorom pri zvyšovaní druhovej diverzity mikrobioty. Na druhej strane rozšírené používanie antibiotík a antiseptík, ako aj prísne hygienické a hygienické normy znižujú výmenný kurz mikroflóry medzi ľuďmi a jej rozmanitosť (viac o vplyve antibiotík na mikrobiotu a zápach z úst si prečítajte tu). Môžeme teda hovoriť o dedičnosti a variabilite mikrobiómu.

Štruktúra mikrobioty

S vekom počet bakteriálnych buniek v čreve postupne dosahuje 100 biliónov, čo 10-krát prevyšuje počet vlastných buniek u dospelého človeka. Zároveň vďaka malej veľkosti baktérií celá mikrobiota váži až 2 kg a zmestí sa do hrubého čreva.

Asi 60 % obsahu konečníka tvoria mikroorganizmy, ktorých kolónie rastú na vláknach rastlinnej potravy (celulóza), využívajú ich ako potravu a kostru, čím vytvárajú hrudkovitú konzistenciu výkalov. Napriek značnému počtu baktérií ich interakciu s ľudským telom vedci už dlho zvažujú striktne v rámci komenzalizmu, v ktorom mikroorganizmus zo vzťahu profituje a makroorganizmus neprijíma ani úžitok, ani škodu. S rozvojom metód genotypizácie sa však pojem mikrobiota výrazne zmenil.

Zistilo sa, že druhová diverzita mikrobioty dosahuje 300-700 druhov mikroorganizmov a ich celkový genóm pozostáva z 10 miliónov génov, čo je 300-krát viac ako ľudský genóm. Takéto zhrnutie génov mikrobiómu a porovnanie ich počtu s tým u ľudí tu nie je len heslom. Mnohé bakteriálne gény funkčne dopĺňajú ľudský jadrový genóm a medzidruhová interakcia mikroorganizmov je taká úzka, že niektoré druhy bez seba doslova nedokážu žiť. Nedávne objavy v tomto smere umožnili hovoriť o obojstranne výhodnom vzťahu medzi človekom a mikrobiotou a súhrn jeho génov sa nazýva mikrobióm alebo tretí ľudský genóm. Pre ilustráciu uvediem konkrétny príklad.

Fyziológia mikrobioty

S rastlinnou stravou konzumujeme polyméry fruktózy (fruktány), ktoré nemáme vlastné enzýmy na rozklad na jednoduché cukry. Neliečené fruktány sa nevstrebávajú a ich hromadenie v črevách spôsobuje vážne poruchy a v ústnej dutine ich využívajú karyózne baktérie na prichytenie sa na zubnú sklovinu. Pomáhajú nám bifidobaktérie a laktobacily, ktoré majú enzýmové gény na štiepenie fruktánov na laktát a acetát. Tieto metabolity vytvárajú kyslejšie podmienky, ktoré znižujú proliferáciu oportúnnych baktérií citlivých na kyseliny a hnačky. Okrem toho laktát a acetát využívajú ako zdroj energie ďalšie typy priateľskej mikroflóry, ktoré produkujú butyrát - hlavný zdroj energie pre bunky črevného epitelu a inhibítor prenikania vnútrobunkových patogénov do nich, pričom táto zlúčenina tiež znižuje riziko vzniku rozvoj ulceróznej kolitídy a rakoviny hrubého čreva. Takže len niekoľko druhov baktérií syntetizuje liečivú látku zo zložiek potravy nebezpečných pre telo a chráni ich miesto pred konkurentmi, ako bonus pre človeka, potláča rast patogénov v jeho črevách! Teraz si predstavte, ako sa desiatky a stovky druhov mikroorganizmov kombinujú do dlhších a rozvetvenejších metabolických reťazcov, ktoré produkujú esenciálne aminokyseliny, vitamíny a iné metabolity, čím upravujú trávenie, imunitu a dokonca aj naše správanie vrátane jedla.

Mikrobiota a obezita

Významný účinok mikrobioty na obezitu bol prvýkrát preukázaný u úplne zbavených mikroorganizmov a pestovaných v sterilných podmienkach. Sterilné myši majú typicky o 42 % menej tukového tkaniva ako porovnateľné myši s mikroflórou. Tenšie sterilné myši zároveň skonzumujú o 29 % viac potravy ako ich úplnejšie náprotivky s mikroflórou. Výskumníci preniesli mikroflóru z normálnych na sterilné myši a pozorovali 57% nárast tukového tkaniva v priebehu dvoch týždňov, napriek 27% zníženiu príjmu potravy!

Autori dospeli k záveru, že mikroflóra pomáha získať viac energie z menšieho množstva jedla. Zároveň sa energetická efektívnosť trávenia s mikroflórou zvýši natoľko, že vzniknutý nadbytok kalórií sa ukladá do tukového tkaniva.

Výsledky získané v tejto štúdii sú spôsobené nízkou rozmanitosťou glykozidáz nezávisle syntetizovaných telom cicavcov - enzýmov na štiepenie väzieb v komplexných sacharidových molekulách, ako je rastlinná vláknina. Pre porovnanie, ak sa v našom genóme nachádza len 20 génov na syntézu glykozidáz, tak samotný bakterioidný druh syntetizuje 261 typov glykozidáz a celý mikrobióm obsahuje 250 000 génov na syntézu týchto enzýmov. Pri absencii mikrobioty teda vláknina bohatá na energiu opúšťa telo s výkalmi, ktoré nespĺňajú potreby kalórií, takže sterilné myši jedia viac a vážia menej ako ich náprotivky s normálnou mikroflórou. Výsledky týchto štúdií nevedomky vedú k myšlienke metódy liečby obezity úplným zničením mikroflóry antibiotikami. Spoločná evolúcia človeka a mikrobioty však zašla tak ďaleko, že realizácia tejto myšlienky je nemožná a z klinického hľadiska veľmi nebezpečná.

Po prvé, na rozdiel od myší si nemôžeme dovoliť žiť v sterilných podmienkach. Prostredie obsahuje mnoho patogénnych mikroorganizmov, ktoré s radosťou obsadia výklenky bez prirodzenej mikroflóry. Napríklad žena, ktorej klinický prípad je uvedený na začiatku článku, dostala infekciu Clostridia tesne po liečbe bakteriálnej vaginózy vysokými dávkami antibiotík. Po druhé, už som spomenul, že bez mikrobioty nie sme schopní sami rozložiť fruktány, ktorých hromadenie je plné ťažkých porúch trávenia. A napokon po tretie, používanie antibiotík v praxi ukazuje opačný efekt – obezita sa zhoršuje a pestrejšia a na zloženie bohatšia mikroflóra chráni pred obezitou.

Antibiotiká a obezita

Od polovice minulého storočia sa v poľnohospodárstve široko používajú antibiotiká na urýchlenie prírastku hmotnosti hospodárskych zvierat. Na tento účel sa prípravky priebežne pridávajú do krmiva, v dôsledku čoho sa 70 % vyrobených antibiotík minie na chov zvierat.

Pozitívny vplyv antibiotík na telesnú hmotnosť sa dlhodobo pripisuje prevencii infekcií, pretože zdravé zviera rýchlejšie priberá. Neskôr sa však dokázalo, že táto závislosť je sprostredkovaná zmenami v zložení mikrobioty. Podobný účinok antibiotík na telesnú hmotnosť človeka sa považoval za nepravdepodobný, keďže antibiotická terapia sa používa krátko a sporadicky. Medzitým sa pred 10 rokmi v štúdiách zistilo, že aj jeden cyklus antibiotík vedie k zníženiu diverzity ľudskej mikroflóry v priebehu 4 rokov. Metaanalýza štúdií z roku 2017 na takmer 500 000 ľuďoch zistila, že užívanie antibiotík v detstve výrazne zvyšuje riziko obezity v neskoršom veku, pričom dávka antibiotík pozitívne koreluje s obezitou. Nedochádza tak k očakávanému poklesu telesnej hmotnosti v dôsledku potlačenia mikrobioty, ale v budúcnosti je naopak pozorovaný rozvoj obezity. Antibiotiká, ktoré selektívne ničia na ne citlivých zástupcov normálnej mikroflóry, pravdepodobne tvoria akúsi „mikrobiotu obezity“.

Koncept kontinuálneho metabolického reťazca a „mikrobioty obezity“

Kompletná mikroflóra je nepretržitý metabolický reťazec reakcií, ktorý rozkladá energeticky bohatú vlákninu na energeticky chudobné zlúčeniny. V tomto prípade je každý prechodný metabolit, ktorý ešte obsahuje energiu, asimilovaný ďalšou baktériou v metabolickom reťazci, schopnou syntetizovať enzýmy na jeho rozklad a absorbovať jeho časť energie. Finálnymi metabolitmi fungovania kontinuálneho metabolického reťazca sú mastné kyseliny s krátkym reťazcom, ktoré sú katabolizované najmä črevnými bunkami a nie sú sublimované v tukovom tkanive a niektoré z nich dokonca inhibujú lipogenézu a potláčajú chuť do jedla. Plnohodnotná mikrobiota teda takmer úplne využíva energiu vlákniny a chráni hostiteľa pred obezitou, aj keď zneužíva rýchle sacharidy.

Na rozdiel od bežnej mikroflóry je „obezitná mikroflóra“monotónna kvôli chýbajúcim druhom, rodom či celým čeľadiam baktérií, preto nie je schopná vytvárať súvislý metabolický reťazec. Keďže rôzne druhy vlákniny štiepia mnohí zástupcovia mikrobioty, absencia niektorých z nich neblokuje začiatok metabolického reťazca a vláknina sa bezpečne rozkladá na prechodné metabolity. Na druhej strane neprítomnosť bakteriálnych druhov, ktoré špecificky rozkladajú intermediárne metabolity, vedie k akumulácii intermediárnych metabolitov v črevnom lúmene. Na rozdiel od vlákniny sú intermediárne metabolity schopné absorbovať telo, vrátane zvýšenia zásob tukového tkaniva. „Mikrobiota obezity“teda obsahuje akési medzery, ktorými energia „prúdi“do ľudského tela.

Údajnú „mikrobiotu z obezity“podporili experimenty s transplantáciou fekálií od ľudí rôznej postavy sterilným myšiam. Aby sa vylúčili ďalšie faktory, mikrobiota na transplantáciu bola získaná z 8 dvojčiat, ktorých páry sa líšili v prítomnosti a neprítomnosti obezity, a myši, ktoré dostali mikrobiotu od ľudí s rôznou postavou, žili oddelene. Mikrobiota odvodená od obéznych dvojčiat mala riedke zloženie druhov v porovnaní s rôznorodejšou mikrobiotou dvojčiat s normálnym telom.

Výsledkom experimentu bolo, že myši, ktoré dostali „obéznu mikrobiotu“, vykazovali významný prírastok telesného tuku už na 8. deň po transplantácii. Zároveň množstvo tuku u myší, ktoré dostali mikrobiotu od dvojčiat s normálnou telesnou hmotnosťou, zostalo počas celého experimentu bez významných zmien.

Okrem toho sa autori tejto štúdie rozhodli otestovať nákazlivosť obezity. Na tento účel sa myši získané ako výsledok transplantácie rôznych mikrobiotík umiestnili po 5 dňoch do spoločnej klietky. Kontrola telesnej hmotnosti a zloženia tela na 10. deň spolužitia ukázala, že myši, ktoré dostali „obéznu mikrobiotu“, pribrali v prvej časti experimentu menej tuku ako podobné myši (žijúce v izolácii) a prakticky sa nelíšili od spolužitia. myši, ktoré dostali mikrobiotu od dvojčiat s normálnou postavou. Analýza mikrobiómov ukázala zvýšenie diverzity mikroflóry u myší, ktoré pôvodne dostali jednotnú „mikrobiotu obezity“. Dôležité je, že vychudnuté myši, ktoré pôvodne dostali rôznorodú mikroflóru, netrpeli obezitou od svojich spolubývajúcich.

Analýza metabolitov v čreve ukázala, že po spolužití u myší, ktoré pôvodne dostali „mikrobiotu obezity“, došlo k poklesu disacharidov a zvýšeniu mastných kyselín s krátkym reťazcom. Zistilo sa teda, že rôznorodá mikroflóra chráni pred rozvojom obezity a transplantácia alebo prirodzený prenos takejto mikroflóry na obézne myši vedie k normalizácii telesnej hmotnosti.

Záver

Treba poznamenať, že myši sú koprofágy, čo značne uľahčuje prirodzenú výmenu mikrobioty medzi kohabitujúcimi. Výsledky štúdií o mikrobiote a epidemiológii obezity u ľudí však možno vysvetliť aj výmenou mikroflóry prostredníctvom sociálnych interakcií. Vyššie som hovoril o tom, že chodenie do škôlky zvyšuje diverzitu mikroflóry, ale výmena mikroflóry môže prebiehať aj prostredníctvom iných sociálnych väzieb a potenciálne môže ovplyvniť riziko obezity. Napríklad analýza zdravotných záznamov 1 519 rodín amerického vojenského personálu umožnila zistiť, že index telesnej hmotnosti rodinných príslušníkov po pridelení na nové služobné miesto do 24 mesiacov sa zmenil v súlade s ukazovateľmi populácie Oblasť. Autori tejto a 45 ďalších podobných štúdií naznačujú, že rozdiely v našej postave od bezprostredného okolia môžu zvýšiť psychické nepohodlie, a to zase ovplyvňuje stravovacie návyky a fyzickú aktivitu. Pokusy dokázať túto príčinnú súvislosť sú však zatiaľ neúspešné. Medzitým môže tento jav vysvetliť výmena mikrobioty prostredníctvom prostredia a priamych kontaktov.

V tejto súvislosti môže byť zaujímavá aj moja životná skúsenosť. Ja sám som stále drish a príslovie „nie na kŕmenie koňa“je o mne! A odkedy som spoznal svoju manželku, začala z roka na rok chudnúť. Pravdaže, nikdy nemala obezitu, no od začiatku nášho vzťahu citeľne schudla. Ešte ako študentka žartovala, že som ju nakazil svojimi červami, no hneď ako som sa zamestnal v laboratóriu, všetko som skontroloval a nič také som nenašiel. Vtedy som prvýkrát naznačil, že vec môže byť v zvláštnostiach mojej mikroflóry, ktorú si moja manželka postupne osvojila. Bohužiaľ, v našom laboratóriu je nemožné študovať tieto vlastnosti, a tak som poslal vzorku môjho „vnútorného sveta“do Atlasu na analýzu. O výsledkoch analýzy napíšem v nasledujúcom článku, v ktorom budem podrobne hovoriť o metódach korekcie mikroflóry s cieľom znížiť telesnú hmotnosť (upd: príbeh o výsledkoch).